6 января 1942 года Государственный Комитет Обороны принял решение о восстановлении автомобильного производства в Москве, на автозаводе им. Сталина (ЗИС). Через пять дней директор И.А. Лихачев издал приказ (№ 723 от 19.09.1942 года) о создании на заводе конструкторско-технологического бюро по проектированию ЗИС-110.

За основу автомобиля ЗИС-110 был взят американский Packard-180, 1942 модельного года. До 1-ого мая 1944 года, нужно было изготовить в металле две опытных модели автомобиля ЗИС-110, один с обычным кузовом, а второй со специальным бронированным.

Марки машин ЗИС-110 отличались рядом конструктивных особенностей. Усложнения позволили обеспечить плавность хода, бесшумность и высокий комфорт машины. Так, главная передача заднего моста стала гипоидной, что позволило опустить ниже карданную передачу и отказаться от туннеля для нее. Кроме того, такая передача создавала меньше шума при работе. Новинкой советской легковой модели автомобилейстала передняя независимая подвеска передних колес, передний и задний стабилизаторы поперечной устойчивости. Также впервые тормоза оказались с гидравлическим приводом и барабанными тормозными механизмами с колодками плавающего типа. На ЗИС-110 установили восьмицилиндровый (за основу взяли паккардовский, основательно переработав), что сделало его самым большим по объему (6005 см³) и самым мощным (140 л. с.) отечественным агрегатом. Распределительный вал приводился в действие бесшумной пластинчатой цепью Морзе. Характеристики двигателя позволили оснастить автомобиль трехступенчатой коробкой передач с рычагом управления на рулевой колонке – впервые расположенной таким образом, опять же на ЗИС-110.

ЗИС-110 слыл самой комфортабельной советской маркой автомобилей послевоенного времени. И это не удивительно. Его характерные особенности – хорошая шумоизоляция, улучшенная система отопления, серийно устанавливаемый радиоприёмник, сиденья с набивкой из гагачьего пуха, опускающаяся с помощью электро гидропривода стеклянная перегородка между кабиной водителя и салоном (кузов типа «лимузин»). При необходимости из перегородки салона можно было разложить два дополнительных сидения – страпонтена, превратив пятиместный автомобиль в семиместный.